秦漢時期為塞族人、烏孫、匈奴等古代民族的游牧地，西漢時期屬烏孫。
東漢、三國時縣境歸入車師后國。
晉朝時為鮮卑轄地。
南北朝時期，先后屬柔然汗國、突厥汗國和西突厥。
清乾隆三十六年（1771），土爾扈特部東歸，北路駐和布克賽爾，設(shè)“烏納恩素珠克圖舊土爾扈特北路盟”，盟長駐和布克賽爾，置三旗十四蘇木，由塔爾巴哈臺參贊大臣兼轄，歸伊犁將軍節(jié)制。
1915年，置和什托洛蓋縣佐，隸屬沙灣縣。
1929年，和什托洛蓋縣佐改置設(shè)治局，隸屬塔城行政區(qū)。
1942年改和什托洛蓋設(shè)治局為和豐設(shè)治局，1944年升格為和豐縣；同年縣治由和什托洛蓋遷駐和布克賽爾，隸屬塔城督察專員公署。
1950年4月，成立和豐縣人民政府，1954年9月10日，成立和布克賽爾蒙古自治區(qū)（縣級）。
1955年2月，改稱和布克賽爾蒙古自治縣，隸屬塔城專區(qū)。
1970年后屬塔城地區(qū)。