唐、虞、夏時，屬荊州之域，秦屬南郡。
三國時，先后屬蜀、吳。
西晉太康五年(284)建縣，始分古華容縣西南境置石首縣，屬荊州南郡。
南北朝宋元嘉十七年(440)，撤石首縣入華容，后并入監(jiān)利。
唐武德四年(621)，復分原華容地置石首縣，屬江陵府。
北宋乾德二年(964)，分石首東部故白臼巡院升置建寧縣，又以萬庾巡院升置萬庾縣，與石首三縣并存，均屬江陵府。
不久，廢萬庾縣入建寧。
宋熙寧六年(1073)廢建寧入石首。
宋元祐元年(1086)，復置建寧縣，與石首縣并存。
宋崇寧五年(1106)，復廢建寧入石首，至元、明、清。
1912年廢荊州府，石首直屬鄂軍政府；1915年屬荊南道；1929年，直屬省轄；1932年屬第七行政督察區(qū)；1936年屬第四行政督察區(qū)。
中華人民共和國成立后，石首先后屬湖北沔陽（現(xiàn)仙桃市）地區(qū)行政公署、荊州地區(qū)行政公署、荊沙市和荊州市。
解放后不久，境內按地名設5個區(qū)1個鎮(zhèn)。
1951年6月，改為按數(shù)字順序設區(qū)，全縣為9區(qū)（后為6區(qū)）1鎮(zhèn)。
1956年5月，撤銷區(qū)建立7個農村工作指導組和2個鎮(zhèn)。
1957年11月恢復區(qū)，縣下設3區(qū)2鎮(zhèn)和6個直屬鄉(xiāng)（總支）。
1958年秋，全縣設立6個公社和2個鎮(zhèn)。
1961年5月恢復區(qū)，“文革”開始時，縣委下設5個區(qū)1個直屬公社和1個林廠。
1974年9月撤區(qū)并社時，撤銷5區(qū)1公社，新建11個公社1個鎮(zhèn)委和1個林廠。
1986年5月27日，《國務院關于湖北省設立應城、蒲圻、仙桃、石首、麻城、利川市的批復》國函〔1986〕70號，撤銷石首縣，設立石首市（縣級），以原石首縣的行政區(qū)域為石首市的行政區(qū)域。
1987年10月，區(qū)級政權機構改設4個街道辦事處9個鎮(zhèn)4個鄉(xiāng)和1個林場。
1988年被列為全國對外開放城市。