春秋時(shí)期為蔡、沈、柏、房、道、江、摯諸國(guó)地。
戰(zhàn)國(guó)時(shí)期跨楚、韓、魏3國(guó)境。
秦屬陳郡、南陽(yáng)郡。
漢高帝四年（前203），分屬汝南郡(治平輿)、南陽(yáng)郡（治南陽(yáng)）。
三國(guó)時(shí)屬魏國(guó)汝南郡和南陽(yáng)郡。
南朝宋僑立司州于汝南懸瓠城(今汝南縣城關(guān)鎮(zhèn))。
后周改豫州。
隋初廢郡，屬蔡州。
大業(yè)三年（607），復(fù)置汝南郡，治懸瓠（今汝南縣城），新置淮安郡，治比陽(yáng)（今泌陽(yáng)縣城）。
唐武德四年（621），改汝南郡為豫州，改淮安郡為顯州。
貞觀九年（635），改顯州為唐州（治今泌陽(yáng)），隸山南東道。
寶應(yīng)元年（762），為避諱改豫州為蔡州，隸河南道。
宋代沿唐制，兼置息州。
元至元三十年（1293），升蔡州為汝寧府，治汝陽(yáng)（今汝南），改南陽(yáng)郡為南陽(yáng)府。
明清因之。
1913年，屬豫南道。
1914年，改屬汝陽(yáng)道。
1927年，屬河南省。
1932年，屬第八行政督察區(qū)。
1949年，屬信陽(yáng)專區(qū)，泌陽(yáng)縣屬南陽(yáng)專區(qū)，同時(shí)設(shè)駐馬店市（縣級(jí)）。
1952-1958年，多次改置駐馬店鎮(zhèn)（屬確山縣）、駐馬店市（縣級(jí)，屬信陽(yáng)專區(qū)）。
1965年，析信陽(yáng)專區(qū)7縣、1鎮(zhèn)和南陽(yáng)專區(qū)1縣置駐馬店專區(qū)。
1969年，改稱駐馬店地區(qū)。
1980年，駐馬店鎮(zhèn)改稱駐馬店市（縣級(jí)）。
2000年，撤銷駐馬店地區(qū)，設(shè)立駐馬店市（地級(jí)），原駐馬店市（縣級(jí)）改置驛城區(qū)。